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探索胆说念恶性基因变异，助力胆说念恶性肿瘤精确养息

胆说念系统肿瘤（BTC）是一类凄冷的、具有高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，把柄剖解位置分为肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）[1]。BTC起病退藏、融会迅速，确诊时多为晚期，且具有强侵袭与移动性，易浸润周围组织并发生辽远移动，手术根治难度大，预后极差，患者中位活命期常不及1年，5年活命率仅为5%~15%[2，3]。既往BTC的一线养息以化疗为主，但跟着TOPAZ-1[4]和KEYNOTE-966[5]这两项群众性大型Ⅲ期临床纯熟取得阳性收尾，免疫纠合化疗如故成为晚期BTC一线养息新方法[6]。比年来，跟着基因组高通量测序技能（NGS）的高速发展，BTC的基因突变谱慢慢被揭示，为精确医疗和靶向养息提供了垂死依据。一篇发表于《中华外科杂志》的综述“胆说念恶性肿瘤的基因组突变谱接头融会[7]”磋议BTC基因突变的最新接头融会，并预测其异日发展趋势。本文旨在解读该综述中枢践诺，以期为临床诊疗和基础接头提供参考。

BTC基因突变的移动接头与临床欺诈

NGS在肿瘤接头和分子病理中宽泛欺诈，已鉴识出BTC的基因组变异和染色体止境，深化了对肿瘤分子机制的意会，明确了养息靶点，促进了靶向药物研发。临床移动方面，通过靶向药物作用于BTC细胞上的特定分子或信号通路，可能灵验扼制BTC的融会，龙套化疗耐药瓶颈，提高养息精确性。肿瘤基因组测序已用于筛查、会诊、养息和药物征战。现时，临床移动养息时势正积极探索以基因组突变或分子变异特征为中枢靶点的个体化抗肿瘤养息计谋。通过NGS，这些患者粗略筛选出精确的养息靶点，进而继承个体化养息，以期延迟复发或转片霎期，甚而克服化疗耐药。把柄现存接头，BTC患者可能从临床养息获益的垂死靶点主要包括成FGFR、IDH、ERBB、KRAS、BRAF和NTRK等。

· FGFR靶点

FGFR2是比年来在BTC中发现的最有长进的养息靶点之一。好意思国食物药品监督贬责局（FDA）已批准佩米替尼用于养息佩戴FGFR2基因交融或重排的弗成切除的晚期或移动性BTC患者，是首个获批用于晚期BTC二线养息的靶向药物。英菲格拉替尼是一种靶向FGFR1-3酪氨酸激酶扼制剂。Ⅱ期临床接头（NCT02150967）中，对具有FGFR2交融或其他编削的铂类化疗失败的融会期BTC患者，使用FGFR2扼制剂英菲格拉替尼（BGJ398）进行养息，中期分析时，其疾病适度率（DCR）高达82%，流泄露该药在扼制BTC肿瘤滋长方面的灵验性，并于2023年得到NCCN指南推选用于BTC的二线养息。然则在临床欺诈后期，频繁不雅察到患者出现得到性耐药表象，这是该养息决策濒临的一个垂死挑战。针对这一艰巨，有接头流露第三代FGFR扼制剂futibatinib（TAS-120）为英菲格拉替尼得到性耐药的iCCA患者带来了临床获益。除了已有的接头效果外，还有其他针对FGFR扼制剂的临床纯熟正在进行中（NCT04238715、NCT04526106以及NCT04565275），旨在进一步探索FGFR扼制剂在筹商领域的欺诈与疗效。

IDH靶点

IDH基因突变在胆管癌的发病机制中占据要道地位，它通过影响三羧酸轮回进而编削代谢道路。有Ⅲ期临床纯熟收尾流露，与继承劝慰剂养息的患者比拟，使用IDH1扼制剂艾伏尼布养息的BTC患者，中位无融会活命期（mPFS）和中位总活命期（mOS）均得到显赫改善。现在，艾伏尼布已被NCCN指南推选行为IDH1突变型BTC患者的二线养息决策之一。此外，一项对多种癌细胞系进行高通量药物筛选的接头发现，佩戴IDH突变的iCCA细胞对多激酶扼制剂达沙替尼高度明锐。一项Ⅱ期临床纯熟（NCT02428855）正奋勉于于评估达沙替尼在养息IDH突变型晚期iCCA患者中的安全性和灵验性。

ERBB靶点

ERBB的过度激活对GBC肿瘤细胞的增殖、迁徙具有促进作用，并能一样酿成扼制性的肿瘤免疫微环境，97ai从而加快GBC的发生与发展。在BTC的养息中，1（ERBB1/EGFR）扼制剂如西妥昔单抗、帕尼单抗和厄洛替尼，已行为单药或纠合养息决策进行了临床纯熟。现在针对东说念主表皮滋长因子受体-2（ERBB2/HER2）的靶向药物包括曲妥珠单抗及小分子酪氨酸激酶扼制剂拉帕替尼和阿法替尼。关于HER2/neu扩增或过抒发的GBC患者，靶向HER2的药物如曲妥珠单抗、拉帕替尼及帕妥珠单抗在一项回想性接头中流泄露了一定疗效。但另有临床接头流露拉帕替尼在融会期BTC的一线和二线中的疗效无临床获益，mPFS仅为2.6个月，mOS仅为5.1个月。然则，一项Ⅰ期临床纯熟流露，将EGFR和HER2双靶点药物Varlitinib与铂类化疗纠合养息BTC，DCR可达70%。总体而言，HER2靶向药物在晚期BTC中的真确作用仍需潜入的分子机制接头和更大畛域的临床纯熟来全面评估。

其他垂死的BTC分子靶点

针对KRAS突变的靶向疗法濒临挑战，仅有MRTX-849与AMG510取得龙套，两者均针对KRAS G12C突变。关于BRAF突变，临床接头流露，纠合使用BRAF扼制剂达拉非尼与丝裂原活化的细胞外信号调整激酶（MEK）扼制剂曲好意思替尼，养息BRAF V600E突变晚期BTC患者展现出显赫疗效，mOS达到14个月，且客不雅缓解率（ORR）为47%。这一收尾突显了MEK/BRAF双重扼制计谋在BRAF突变的BTC中的养息后劲。NTRK行为另一垂死靶点，与原肌球卵白筹商激酶（TRK）受体谄谀导致Ras/MAPK信号通路激活，从而通过ERK通路促进肿瘤细胞的增殖，导致了肿瘤的发生发展。恩曲替尼行为一代NTRK扼制剂，在NTRK交融阳性肿瘤患者中，展现出直率的抗肿瘤才气。接头流露54例晚期或移动性NTRK交融阳性实体瘤患者（其中1例BTC患者）继承恩曲替尼养息后，ORR达到57%。此外，还有多种针对TRK受体的靶向药物，如BPI-28592、赛曲替尼、瑞波替尼等，正处于临床纯熟阶段，有望为NTRK阳性肿瘤患者提供更多养息采取。

BTC基因突变谱接头的发展趋势和异日预测

跟着测序技能的连忙跨越，BTC的接头领域迎来了紧要龙套。这些技能不仅进步了测序的精确度和读长，还潜入接头了基因组中复杂结构变异的全貌，极地面鼓励了BTC生物符号物和致病机制的接头融会。通过束缚完善基因突变图谱，将为BTC的分子分型、临床诊疗、药物养息采取及预后评估提供更多表面依据。基于体细胞与胚系突变的分子分型法子，不仅深化了对肿瘤生物学的意会，也为制定个性化、精确的养息计谋提供了有劲补助。尽管现时精确靶向养息惠及的患者群体有限，但跟着基因组学接头的潜入和纠合用药决策的优化，更多分子靶标及凄冷基因组启动成分将被解锁，从而扩大肿瘤精确养息的受益范围，显赫改善患者的预后。BTC的基因突变谱接头正引颈咱们步入精确养息的新时间，临床医师粗略依据患者的个东说念主基因组特征进行分子分型和精确会诊，并据此制定个性化的养息决策。

异日可通过扩大接头畛域、开展多中心配合接头，发现更多具有临床移动道理的潜在基因组靶点，识别出更多有价值的生物学符号物，研发针对高频基因变异的靶向药物，扩大BTC中可养息靶点的范围，制定灵验的多靶点纠合扼制决策。同期，探索基因突变与肿瘤微环境之间的互相影响，谄谀多种养息技能，将进一步进步精确养息的效果，为BTC患者带来更长的活命期和更高的生活质料。

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参考文件：

[1]Khan AS， Dageforde LA. Cholangiocarcinoma. Surg Clin North Am. 2019 Apr;99(2):315-335.

[2]DeOliveira ML，et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg. 2007 May;245(5):755-62.

[3]Anderson C， Kim R. Adjuvant therapy for resected extrahepatic cholangiocarcinoma: a review of the literature and future directions. Cancer Treat Rev. 2009 Jun;35(4):322-7.

[4]Oh DY， He AR，Qin SK， et al. Three-year survival， safety and extended long-term survivor (eLTS) analysis from the phase III TOPAZ-1 study of durvalumab (D) plus chemotherapy in biliary tract cancer (BTC).2024 ESMO GI # 279MO.

海量激情文学

[5]Kelley RK，et al.， Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions (CTPL) 02.

[6]《2024 CSCO胆说念恶性肿瘤诊疗指南》

[7]邱世梅，刘法涛，吴文广，等.胆说念恶性肿瘤的基因组突变谱接头融会.中华外科杂志，2023，61(12) : 1124-1129.

审批编号：CN-139974 灵验期至：2025-7-25

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